Ursprünglich für die US-Navy entwickelt, wurde der AGM-78 oft von der USAF im Vietnamkrieg eingesetzt um feindliche Luftabwehrradars auszuschalten. Außerhalb der Reichweite feindlicher Luftabwehrraketen von einer F-4G oder einer F-105G "Wild Weasel" gestartet, folgte die Rakete den vom Ziel ausgesandten Radaremissionen (gleiche Funktionsweise wie später bei der AGM-88 HARM). Die Produktion begann 1968 unter dem Gesichtspunkt einer Verbesserung der Fähigkeiten gegenüber der AGM-45 Shrike. Tatsache ist aber, dass die ersten AGM-78 Standard ARM (Anti-Radiation Missile) mit dem passiven Suchkopf der AGM-45 ausgerüstet waren.
Eine Reihe von aufeinanderfolgenden Verbesserungen führten zu drei verschiedenen Versionen mit besseren Suchern, elektronischen Gegenmaßnahmen und einer größeren Reichweite. Etwa 700 wurden bis zur Einstellung der Produktion 1978 gebaut. Einige Versionen brachten nicht nur einen Gefechtskopf zur Zielzerstörung ins Ziel, sondern auch roten oder weißen, phosphoreszierenden Rauch zur Zielmarkierung. Die F-105G trug bis zu zwei AGM-78, an speziellen LAU-78 Startern, und die F-4G bis zu vier AGM-78.